Радионуклидная терапия (РНТ)

Радионуклидная терапия

Прецизионная медицина базируется на обнаружении и воздействии на биологические мишени с целью повышения терапевтических эффектов с снижения токсичности в сравнении с нетаргетными походами. Мультитаргетные алгоритмы позволяют добиваться большей терапевтической эффективности путем синергизма воздействия на клетки рака через блокирования множества механизмов регуляции и снижая способность опухоли адаптироваться.

Радионуклидная терапия (РНТ) целенаправленно доставляет частицы энергии (оже, бета, альфа) внутрь опухолевых клеток или в максимальной близости к депозитам опухоли, которые подбираются на основе специфики биологических процессов. Впервые РНТ была применена в эндокринологии 80 лет назад с целью лечения радиоактивным йодом тиреотоксикоза и рака щитовидной железы. С тех пор было предложено множество различных радиофармпрепаратов (РФП) для терапии костных метастазов, радиоиммунотерапии мечеными моноклональными антителами CD-20 для рецидива или резистентных форм низкодифференцированных фолликулярных или транформированных В-клеточных неходжинских лимфом, миеломной болезни (CD-38), МЙБГ при нейробластоме, параганглиоме или феохромоцитоме и др. В последнее время спектр заболеваний, при которых стала применяться РНТ значительно расширился.

rad_therapy

Растет интерес к добавлению РНТ в клинические рекомендации по лечению различных онкологических заболеваний: нейроэндокринных опухолей, рака предстательной железы, лимфопролиферативных заболеваний. Принципиальным преимуществом РНТ в концепции радиотераностики является принцип визуализации на этапе диагностики и лечения – принцип “видеть и лечить” (англ. “see and treat”).

Радионуклидная терапия костных метастазов

Кости являются объектом поражения множества злокачественных опухолей. Биологическая природа костных метастазов – процесс многофакторный с вовлечением комплекса взаимодействия между внутренними свойствами опухолевых клеток и факторами костного микроокружения. Метастазы в кости очень часто становятся причиной патологических переломов и других костно-ассоциированных осложнений, которые приводят к смерти или тяжелой инвалидности, резкому снижению качеству жизни, резкому увеличению стоимости лечения.
Молекулярная визуализация костных метастазов происходит с помощью остеосцинтиграфии (ОФЭКТ) с 99mTc-MDP и  ПЭТ с 18F-NaF.

Первичная цель терапии костных метастазов – предотвращение боли и осложнений. До недавнего времени для паллиативной терапии костных метастазов успешно использовались радиоактивные изотопы, которые хорошо накапливаются в разрастающейся костной ткани, вызванной метастатическим поражением, а именно 153Sm (самарий-153)-этилендиамидтетраметиленфосфонат (EDTMP, в РФ – 153Sm-оксабифор) и 89SrCl2 (стронция-89 хлорид, в РФ – Метастрон).

Лечение радиоактивными альфа-излучающими изотопами является очень перспективным направлением в радиотераностике. Альфа-частицы – положительные заряженные ядра гелия (примерно в 8 000 раз больше, чем электроны (бета-частицы)) с ультракоротким пробегом 50–100 мкг (против 1-2 мм у бета-частиц) и высокой линейной перехода энергии 100 кэВ/мкм (против 0,2 кэВ/мкм для бета-частиц. Альфа-частицы вызывают необратимые двух-нитевые разрывы ДНК с радиобиологическим эффектом поглощенной дозы облучения в 3-7 раз больше, чем при дистанционной гамма- или электроно- терапии. Клетки не оснащены защитой от двух-нитевых разрывов ДНК и однозначно подвергаются апоптозу (выведению ).

Радионуклидная терапия альфа-излучателем 223RaCl2 (Ксофиго, ранее известный как Альфарадин, компания Bayer) рекомендуется по результатам рандомизированных клинических испытаний 3 фазы (ALSYMPCA) – терапия выбора при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы, одобренный FDA в 2013 г. и зарегистрированный в РФ в 2016 г. Радий – аналог (миметик) кальция и активно включается в гидроксиапатитный костный матрикс. Период полураспада составляет 11,43 дня, спектр эмиссии: 95,3% – альфа-излучения, 3,6% – бета-частицы и 1,1% – гамма-излучение. Рекомендованный курс лечения – 6 сеансов каждые 4 недели внутривенных инъекций 223RaCl2 активностью из расчета 50 кБк/кг.

Радионуклидная терапия нейроэндокринных опухолей

Молекулярная визуализация НЭО происходит с помощью ОФЭКТ/КТ с 99mTc-тектротидом (EDDA-TOC), ПЭТ с 68Ga-DOTA-TATE (-TOC, – NOC), 18F-DOPA (дигодроксифенилаланин), 11C-5-HTP (5-гидрокси-L-триптофан), 18F-FDG.

Локализация нейроэндокринных опухолей (НЭО) разнообразная, но чаще всего в органах желудочно-кишечного тракта (различные отделы кишечника, поджелудочная железа). Отдаленное метастазирование НЭО ЖКТ чаще всего возникает в печень.

rad_therapy

Пептид-рецепторная радионуклидная терапия 177Lu-DOTA-TATE (Lutathera, компания Novartis) рекомендуется по результатам рандомизированных клинических испытаний 3 фазы (NETTER-1) – терапия выбора при 68Ga-DOTA-TATE-положительных нерезектабельных клинических случаях НЭО, одобренный FDA в 2018 г., в РФ не зарегистрирован.

Радионуклидная терапия рака предстательной железы

Молекулярная визуализация НЭО происходит с помощью ОФЭКТ/КТ с 99mTc-HYNIC-PSMA, ПЭТ с 68Ga-PSMA-11, 18F-PSMA-1007.
Отдаленное метастазирование рака предстательной железы чаще всего возникает в кости.

Радионуклидная терапия (РНТ)

Эффективность и безопасность радиолигандной терапии 177LuPSMA-617 (компания AAA, Novartis) оценена в 2021 по результатам рандомизированного клинического исследования испытаний 3 фазы (VISION), ожидает одобрения FDA.

Радиоэмболизация опухолей печени

Первичные и вторичные опухоли печени получают преимущественное артериальное кровоснабжение из печеночных артерий, что может быть использовано для адресного насыщения локализованной радионуклидной терапией с помощью эмболизации. Эта техника может быть комбинирована с одновременной химиотерапией, обладающей также и радиосенсинсибилизирующим эффектом, что способно уменьшить новообразования и сделать их резектабельными.

Токсичность для здоровой ткани печени минимальна, так как эти ткани кровоснабжаются из системы портальной вены. Интраартериальная доставка микросфер, меченных терапевтическим радиоактивным изотопом, является доказанно эффективным и безопасным методом лечения. Примеры включают кандидатов на трансплантацию печени, неректалельным первичным раком печени, причем при сопутствующем тромбозе портальной вены, незеректабельной или рецидивной холангиокарциномой, метастазами колоректальной карциномы, рака молочной железы, почки, поджелудочной железы, меланомы, нейроэндокринных опухолей, даже если опухоли ранее подвергались массированному лечению.

Микросферы бывают различного диаметра. SIR-микросферы (Sirtex Medical) – недеградируемые микросферы резина диаметром от 20 до 60 мкм, меченые чистым β-излучающим радиоизотопом 90Y со специфической (удельной) активностью 50 Бк на одну микросферу. TheraSpheres (Nordion) – 90Y-ассимилированные стеклянные микросферы диаметром от 20 до 20 мкм специфической активностью 2 500 Бк на каждую микросферу. Диапазон диаметров микросфер подобен макроаггрегированному альмбумину, меченого 99mTc (99mTc-MAA) и используемого для предтерапевтического планирования.

Радионуклидная терапия (РНТ)

Селективная радионуклидная терапия (SIRT, Selective internal radiation therapy) злокачественных очагов печени выполняется мультидисциплинарной командой специалистов ядерной медицины: радиологов, онкологов, сосудистных хирургов, медицинских физиков. Предлечебное планирование необходимо для васкулярного мэппинга с целью изучения перфузионной радиокинетики 99mTc- MAA в печени и расчета легочного шунта. Целями предлечебной ангиографии является выяснение особенностей артериального кровоснабжения и атипичных их вариантами для последующей профилактической эмболизации избранных сосудов, что необходимо для избегания последующий радиоэмболизации нетаргетных тканей и ассоциированной с этим радиотоксичности. Перфузионная сцинтиграфия печени выполняется путем введения 5 мКи 99mTc-MAA, а шунтируемые в легких микросферы через нераспознанные коллетеральные сосуды или внутриопухолевых неоваскулярные артериовенозные соединения.

Радионуклидная терапия (РНТ)

Для SIR-Spheres величина терапевтической активности определяется на основе расчета фракции легочного шунта; при шунте < 10% – активность без редукции; шунт 10–15% – редукция активности на 20%; шунт 15–20% – снижение активности на 40%; шунт > 20% – терапия не рекомендуется.

Радионуклидная терапия (РНТ)

Для TheraSpheres верхний лимит разрешенной активности, шунтируемой в легкие составляет 16.5 мКи. Назначаемая активность для микросфер резина значительно ниже, чем для стеклянных микросфер. Посттератевтическая однофотонная сцинтиграфия всего тела (ОФЭКТ, англ. SPECT, или ОФЭКТ/КТ, англ. SPECT/CT) широкого спектра тормозного излучения выполняется для подтвержения точного распределения терапевтической активности в зоне интереса печени. При этом ПЭТ с высоким разрешением может быть также выполнена в связи с внутренней продукцией внутренних пар аннигиляции, которые возникают при распаде 90Y. Сцинтиграфия после предтерапевтического введения 99mTc-MAA и посттерапевтического 90Y тормозного излучения может давать низкую корреляцию соотношения опухоль/фон, но это не должно предотвращать назначение пациентам радиоэмболизации при низком накоплении в очагах опухоли 99mTc-MAA. Комплексная процедура радиоэмболизации включает: претерапевтическую процедуру ангиографии, спиральная эмболизация если необходима, сцинтиграфия с 99mTc-MAA и 90Y SIRT-терапии. Медицинский персонал при выполнении процедуры 90Y SIRT терапии получают безопасные уровни облучения, который в среднем меньше при использовании стеклянных микросфер , чем при микросферах резина. Радиационно-индуцированный холецистит встречается примерно у 0,8% пациентов, при этом радиоэмболизация печеночно-клеточного рака активрирует регенерацию гепатоцитов, вызывает окислительный стресс, а также активирует воспалительные цитокины и коагуляцинный каскад.

Радиоэмболизация 90Y-SIRT существенно пролонгирует выживаемость без прогрессироавния опухоли по сравнению с химиоэмболизацией (> 26 мес против 6,8 мес., соотв.; p = 0,0012. Систематические обзоры и мета-анализ 21 исследования результатов применения 90Y SIRT при распространенном печеночно-клеточном раке продемонстрировал однолетнюю выживаемость 58% и трехлетнюю – 17% после лечения. Частота прогрессирования опухоли в течение первого года составила 56% и 73% на втором году после лечения. Подобные результаты показаны при метаанализе результатов лечения нерезекрабельной внутрипеченочной холангиокарциномы и метастатических нейроэндокринных карциномах. Таким образом, радиоэмболизация опухолевого поражения печение является относительно безопасным и эффективным методом лечения, показания к которому расширяются, а факторы благоприятного прогноза лечения уточняются. Однако доступность высокотехнологичной радиоэмболизации в РФ остается крайне низкой.

X