Междисциплинарные банки данных

Междисциплинарный банк данных (МБД) в онкологии - новый формат цифровых регистров пациентов

МБД является интегрированной цифровой платформой, содержащей справочные материалы для врачей, позволяющей объединять доказательный клинический опыт по пациентам, обеспечивающий возможность экспертной поддержки врачебных решений, а в перспективе – цифровую матрицу для машинного обучения и фундамент для развития искусственных нейронных сетей. 

Предрасположенность к развитию злокачественных новообразований (ЗНО) кроется в индивидуальном генетическом «багаже». Влияние ряда эндогенных (напр., ожирение, диабет, ВПЧ, ВИЧ и др.) и экзогенных (напр. курение, радиация и др.) канцерогенных факторов повышает риск развития соответствующих фактор-зависимых карцином, с учетом наследственной предрасположенности. Чем глубже мы заглядываем за генетические «кулисы», тем выше доля генетически-детерминированных болезней. В свою очередь, это позволяет индивидуально прогнозировать и выявлять заболевания на ранней стадии, персонализировать оптимальную тактику диагностики, лечения и реабилитации, производить элиминацию мутантных половых клеток при планировании семьи с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

Опухоли эндокринных органов и гормон-секретирующих клеточных систем (нейроэндокринных, хромаффинных), а также опухоли эндокринно-зависимых органов (молочная железа, предстательная железа, эндометрий и яичники, тестикулы) нередко имеют наследственно-генетическую природу и синдромальный (множественные опухоли) характер. В составе наследственного синдрома могут быть не только злокачественные, но и доброкачественные, в том числе гормонально-активные опухоли [6]. В онкоэндокринологии, в частности, и в персонализированной медицине в целом сегодня чрезвычайно востребовано создание междисциплинарных банков данных (МБД) с включением демографических, клинических данных, доказавших свою прогностическую значимость, а также новых параметров, информативность которых для профилактики, диагностики, лечения и реабилитации пациентов еще предстоит изучить. 

Варианты банков данных в медицине

Статус Уровень Направленность Цель
Национальный регистр случаев заболевания/синдрома Головное медицинское учреждение, уполномоченное Минздравом Популяционный нозологический регистр. Заполнение статистических форм, ввод в базу данных. Популяционная
эпидемиология: заболеваемость, смертность
Специалисты по данному заболеванию/синдрому Головное медицинское учреждение, уполномоченное Минздравом Междисциплинарный банк данных (МБД). Электронная web-страница с авторизованным доступом. Клиническая эпидемиология, факторный анализ переменных на отдаленных результатах, доказательная база клинических рекомендаций
Медицинское учреждение (МУ) Врачи МУ, административно-управляющий персонал Медицинская информационная система (МИС).
Медицинская карта (бумажная, электронная).
Информационное сопровождение пациента в медицинском учреждении. Архив данных.

Цель популяционных (городских, районных, областных, национальных) регистров ЗНО/наследственных заболеваний – изучить их распространенность в популяции, показатели инвалидизации и смертности. Они формируются, условно, «сверху». Клинические регистры же ставят целью углубленное изучение заболеваний/синдромом с использованием существующего арсенала профилактических, диагностических, лечебных и реабилитационных возможностей. Они создают доказательную базу для совершенствования клинических рекомендаций, научных междисциплинарных и многоцентровых исследований. В этом смысле они формируется «снизу».  

Современные пациентские регистры заболеваний и патологических состояний (наследственных синдромов) представляют собой  интегрированные информационные системы для учета унифицированных параметров, достоверно и независимо влияющих на исходы, которые служат научным, клиническим и организационным целям. Назначение МБД – создание условий для развития доказательной персонализированной медицины, проведения многоцентровых клинико-эпидемиологических исследований, повышения интереса к прикладным трансляционным исследованиям. Количество объединенных (интеграционных, мультицентровых) клинических банков данных в мире постоянно растет, что указывает на то, что они являются успешным инструментом на практике. Прикладная ценность регистра напрямую зависит от структуры, качества и репрезентативности, содержащихся в нем данных. МБД – инструмент для регистрации и мониторинга пациентов, анализа эффективности и безопасности лечения, обратной связи с лечащим врачом с целью экспертной поддержки принятия врачебных решений, обновления доказательной базы медицинских знаний. 

Онкологические регистры, разработанные в различных странах мира, очень отличаются по структуре и назначению. Наиболее известны клинико-эпидемиологические регистры SEER (англ. Survival, Epidemiology and End Results) и NCDB (National Cancer DataВase). С точки зрения охвата в национальном масштабе выгодно отличаются национальные клинические регистры скандинавских стран (Финляндия с 1969 г., Дания 1978 г., Швеция с 1987 г., Исландия с 1999 г., Норвегия с 2008 г. В США хорошо развиты регистры по различным группам населения (ветераны – Veteran Affairs, возрастные группы – Medicare, застрахованные лица – напр. Kaiser Permanente). Каждый нозологический регистр (напр., рака молочной железы, колоректального рака, лейкемии), с одной стороны, содержит ряд универсальных переменных (дата рождения, пол, расовая принадлежность, дата операции и пр.), но еще больше – специфических параметров (переменных), характеризующих пациента и его заболевание(я). Обновляются классификации стадирования опухоли (TNM, др.), совершенствуется методы профилактики, диагностики,  лечения и реабилитации. Этим обусловливается необходимость развития МБД, интеграцию их с больничными информационными системами, различными регистрами заболеваний и международной объединенной базой медицинских знаний (UMKB). МБД – это интеллектуально-методический продукт междисциплинарной коммуникации профессионального сообщества, объединяющий знания и опыт ведения пациентов, развивающий персонализированную доказательную медицину.  

Современный МБД включает демографические и биомедицинские данные: клинические, инструментальные (в т.ч. изображения), лабораторные данные, характеризующие пациента и его состояние в динамике. Из огромного перечня этих параметров необходимо выделить и формализовать те переменные, которые корневым образом и независимо влияют на прогноз клинического течения, ответ на лечение, выживаемость пациентов. Задачей экспертов является отобрать все параметры, значимо влияющие на переменные результатов (исходы). Конечными точками чаще всего являются: время без прогрессирования, безрецидивная и общая болезнь-специфическая выживаемость. 

Зарубежные клинико-эпидемиологические регистры (SEER, NCDB, NIS, UHC, ENCR и др.) непрерывно совершенствуются, время от времени добавляются и уточняются новые параметры, рекомендованные советами экспертов для учета 8. Главным образом это делается с целью клинико-эпидемиологических исследований на больших группах пациентов, анализа информативности диагностических методов, прогнозирования эффективности и безопасности лечебных, влияющих на это факторов.  

В качестве пилотного направления для создания МБД нами был выбран медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ). Выбор не был случайным. Несмотря на определенный прогресс в раннем выявлении и лечении МРЩЖ остается много вопросов по профилактике, эпидемиологии, диагностике, лечению и реабилитации этих пациентов. До трети всех случаев МРЩЖ являются наследственным (генетически-обусловленным), в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий 2 типа. Уже изучены вызывающие их герминальные (наследуемые) онкомутации RET/MTC, установлена их этиологическая и прогностическая роль [17]. 

С учетом анализа накопленного собственного и зарубежного опыта в Институте онкоэндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России разработан междисциплинарный банк данных МБД больных МРЩЖ и синдромами множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2 типа (сокр. МБД  РЩЖ/МЭН2). В статье представлен функционал и инструментарий нового информационного ресурса, который может быть доступен через браузер (IE, Chrome, Firefox, Opera и др.) с любого компьютера, подключенного к сети Интернет.  

Особенностью новой информационно-аналитической платформы является возможность самоконтроля полноты и непротиворечивости внесенных данных. Разработаны дружелюбные и интуитивно понятные врачу рубрификаторы и удобные оконные интерфейсы, рисунки/схемы, предельно облегчающие заполнение полей и ячеек (кликом, выбор в списке и пр.).  

Базовой задачей МБД МРЩЖ/МЭН2 является персонифицированный учет пациентов с МРЩЖ и их кровных родственников – потенциальных носителей онкомутаций (RET/MTC), вызывающих развитие синдромов МЭН 2 типа, в целях совершенствование профилактики, диагностики, лечения и реабилитации пациентов, анализа ближайших и отдаленных результатов лечения. В рамках МБД МРЩЖ/МЭН2 предусмотрена оперативная интерактивная поддержка принятия решений со стороны ведущих отечественных специалистов (дистанционная экспертная поддержка врачебных решений).  

Техническую поддержку МБД МРЩЖ/МЭН2 осуществляет компания Aston Health, также занимающийся ведением регистров больных сахарным диабетом, акромегалией, гиперпаратиреозом и некоторых других регистров. Работа осуществляется в полном соответствии с Федеральным Законом от 27 июля 2006 года №152-ФЗ «О персональных данных». 

При создании программного обеспечения (ПО) регистра МБД МРЩЖ/МЭН2 были сформулированы критерии, которым должно соответствовать ПО: контроль качества данных, удобство использования, безопасность, эксплуатационная технологичность и совместимость. МБД МРЩЖ/МЭН2 создана как экспертная база данных с системой обеспечения и контроля качества заполнения индивидуальных карт пациента, с валидацией полноты и непротиворечивости данных.  

Сбор данных в МБД МРЩЖ/МЭН2 осуществляется ретроспективно и проспективно. Источником данных являются медицинские записи (описания, заключения, выписки, результаты анализов/исследований) пациента, которые вводятся врачом – участником регистра в электронную индивидуальную карту пациента (е-CRF). Все пациенты–кандидаты на включение в МБД или их официальные представители (родители и/или опекуны) до регистрации в системе информируются о целях программы, операторах и кураторах данных, конфиденциальности и обезличенности, подписывают информированное согласие на обработку и хранение информации в рамках реализации программы. Вся информация об участниках регистра хранится с соблюдением законодательства РФ (152-ФЗ) о персональных данных. 

МБД МРЩЖ/МЭН2 позволяет обеспечивать контроль качества данных, удобство использования, безопасность, эксплуатационная технологичность и совместимость, критерии соответствия, реализованные в регистре описаны в таблице:

Реализованный функционал в МБД

Критерии Реализовано в МБД МРЩЖ/МЭН2
Обеспечение качества данных Реализованы внутренние компоненты проверки (валидации) данных
Интерфейс для валидации и верификации данных (Рис.3-4)
Формы с неполными или некорректными сведениями обозначаются в системе. (Рис.3-4)
Чтобы избежать неверных записей, не применяется предопределенный выбор
Применяется множественный выбор, сведены к минимуму текстовые поля
Внедрены справочники данных и возможность использования стандартной терминологии
Доступен инструмент для составления запроса данных с возможностью выгрузки для аналитики
Удобство использования Система с веб-интерфейсом, совместима с большинством интернет браузеров
Интуитивно понятный интерфейс с встроенной проверкой при вводе данных по типам данных с ограниченным диапазоном значений
Встроенные калькуляторы
Перенастроенные отчеты и графики
Безопасность Строго разграничен доступ к данным, вход с систему осуществляется под персональным логином и паролем, который выдается каждому врачу индивидуально, после регистрации
Автоматическое кодирование персональных данных пациента
Контрольный журнал регистрации событий в информационной системе
Эксплуатационная технологичность Гибкость системы при внесении изменений в ИАК, возможность настраивать стандартные отчеты, графики или параметры выгрузки данных
Совместимость Система подразумевает использование стандартной электронной карты, полей и справочников с возможностью экспорта данных в формате XML

При разработке электронной карты пациенты был сделан акцент на доказательные методы диагностики и лечения. Собирается ограниченное количество сведения, анализ которых планируется выполнять, поэтому хотим обратить особое внимание, что МБД МРЩЖ/МЭН2 не пытается заменить электронную карту пациента, задача которой собирать всю информацию о течении заболевания в конкретном медицинском учреждении. Новая платформа позволяет объединить в едином ресурсе информацию о всех пациентах с данным заболеванием, из всех медицинских учреждений страны. По сути, речь идет о создании объединенной базы данных случаев заболевания для выполнения мультицентровых клинико-эпидемиологических исследований на больших массивах данных.  

Параметры информационно-аналитической карты (ИАК)

Раздел Параметры Анализируемый результат
Пациент
Демография Пол, возраст, адрес, обратная связь Клиническая эпидемиология. Региональные/ЛПУ особенности
Анамнез Анамнез болезни, семейный анамнез, наличие герминальных (наследуемых) мутаций RET/MTC Связь мутаций с прогнозом, тактикой лечения, семейным скринингом, профилактикой
Опухоль
Предоперационная диагностика УЗИ (размер опухоли, состояние лимфоузлов шеи), ТАБ (Bethesda), МСКТ (надпочечники), Кальцитонин, Паратгормон, кальций крови Объем и информативность предоперационной диагностики
Первичная стадия опухоли Дата установления диагноза (морфологического), тип и вариант опухоли, клинический вариант (спорадический, семейный), pTNM и клиническая стадия опухоли (8-я редакция) Своевременность диагностики опухоли. Полноценность диагностических и лечебных алгоритмов
Гистологическое и ИГХ исследование, генетика опухоли Морфологические характеристики опухоли (размер, инвазия, мультифокальность опухоли, С-клеточная гиперплазия), наличие онкомутаций (RET, RAS и др.), другие опухоли Распространенность опухоли и выбор оптимального объема операции. Влияние морфологии/генетики на прогноз клинического течения
Лечение (с указанием дат)
Методы лечения Объем и радикальность операции, таргетная терапия, лучевая терапия, химиотерапия Факторный анализ эффективности/безопасности лечения. Доказательная клиническая практика, клинические рекомендации
Диспансерное наблюдение (с указанием дат)
Методы визуализации УЗИ; МРТ/МСКТ±контраст; ОФЭКТ/ПЭТ; Рентгенография; Эндоскопия Оценка точности (чувствительности, специфичности) методов визуализации и их комбинаций
Лабораторные показатели Кальцитонин, РЭА, биохимические показатели, гормоны Встроенный калькулятор времени удвоения кальцитонина/РЭА. Оценка прогноза и эффективности лечения
Рецидив опухоли и исходы
Сведения о рецидиве опухоли Характер рецидива (локальный, регионарный, отдаленный), хронология, тактика ведения Причины рецидивов. Оценка эффективности терапии
Жизненный (витальный) статус Актуальный витальной статус пациентов. Цензурирование наблюдения Актуальный витальной статус пациентов. Цензурирование наблюдения

Для мониторинга полноты и качества (непротиворечивости) вносимых данных разработана система внутренней валидации с возможностью «функциональной» оценки, как всей карты, так и отдельно каждого раздела. Определен «информационный вес» каждой ячейки карты, получивший цветовую маркировку: красный – наиболее важны для заполнения, желтый – умеренный уровень, зеленый – желательны, но не столь существенны для заполнения. По красным ячейкам установлен порог «приёмки» – 100%, по по желтым – 75%, по зеленым – 50%. В целом по карте настроены следующие диапазоны полноты заполнения: 0-10%; 25-50%; 50-75%; 75-100%. Для удобства пользователей система раскрашивает цветами записи, визуально информируя о полноте заполнения карты. 

Каждый раздел карты оценивается на полноту внесенных данных с разбивкой по категориям: 0-10%; 25-50%; 50-75%; 75-100%;  

Существуют разные способы обеспечения контроля качества (контекст, полнота, целостность, непротиворечивость) данных в подобных информационных системах. От аудита бумажных карт до переобучения специалистов, однако наиболее продуктивным и наименее затратным в перспективе является внутренний контроль качества вводимых/изменяемых данных.  

В перспективе ожидаются новые возможности от радиомики, которая позволит проводить качественный и количественный анализ с высокой производительностью экстракции (high-output-extraction of numeric) радиологических данных для получения прогностической информации о пациентах.  

В данном контексте наблюдательные клинические исследования приобретают все возрастающее влияние после завершения рандомизированных клинических исследования 3 фазы, потому что их влияние на клиническую практику значительно повышает доказательность результатов лечения и его побочных эффектах (нежелательных явлений) на более широкой и гетерогенной популяции. Наблюдательные исследования базируются на больших массивах данных (Big Data) и требуют высокой организации менеджмента ресурсов для их хранения и анализа, что в свою очередь повышает требования к систематизации и унификации переменных параметров, влияющих на результат.   

Регистры заболеваний включают в себя всех пациентов с конкретной болезнью, осложнением или патологическим состоянием (синдромом), в которые вносятся все данные, убедительно или предположительно связанные с болезнью. Первый госпитальный канцер-регистр в мире был созданы в США в госпитале Yale–New Haven Hospital в 1926. Первый популяционный регистр начали создавать в Гамбурге (Германия). В 1935 и 1946 годах, соответственно, штат Коннектикут и штат Калифорния (США) создали полноохватные регистры. В 1937 году первый канцер-регистр появился в Европе (госпиталь г. Мекленбурга, Германия). В России первый канцер-регистр появился в 1953 году [20]. Сегодня популяционные канцер-регистры являются чрезвычайно мощными инструментами для исследований, особенно в клинической эпидемиологии, исходов заболевания, качестве помощи, что особенно актуально при жизнеугрожающих заболеваниях, включая злокачественные новообразования. Клинические регистры трансформируются в междисциплинарные банки данных (МБД) с целью сбора и анализа данных, и как результат – повышения эффективности диагностики и лечения пациентов. МБД особенно востребованы в онкологии, которая становится все более мультидисциплинарной и аналитической. При этом только экспертное сообщество на основе новых доказательных знаний и результатов трансляционных исследований может развивать МБД «вглубь». Из огромного массива данных (демографических, клинических, инструментальных и лабораторных), количество которых прогрессивно растет, особенно в области радиомики, необходимо выделить независимо и достоверной влияющие переменные, унифицировать поля и адаптировать оконные интерфейсы для врачей.  

Традиционные популяционные регистры не охватывают массу важных для клиницистов данных и не позволяют оценивать эффективность тактики ведения пациентов. Разногласия существуют во всех областях онкологии, но рак щитовидной железы имеет особую актуальность ввиду быстрого роста заболеваемости (за счет улучшение выявляемости) и «омоложения» контингента пациентов. Ведутся ожесточенные дебаты в отношении оптимальных объемов операций, послеоперационного лечения, рекомендациям по динамическому наблюдению пациентов по поводу рака щитовидной железы. По многим аспектам клинические рекомендаций полагаются исключительно на экспертное мнение из-за скудности доказательной базы. При этом, эксперты часто не имеют единого мнения по оптимальной стратегии диагностики, лечения и наблюдения пациентов. Более того, оценка диагностической и прогностическое значимости биохимических и молекулярно-генетических маркеров, равно как и клинико-морфологических характеристик, требует доказательного анализа на больших когортах длительно наблюдаемых пациентов. Это невозможно без мультидисциплинарной кооперации специалистов, но этому должна предшествовать большая аналитическая и конструкторская работа по систематизации и стандартизации необходимых для сбора и последующего анализа данных.  

В соответствии с утвержденным положением Минздрав России не уполномочен вести онкологические регистры. Сведения заболеваемости ЗНО, которые ведут НМИЦ радиологии и РОНЦ им. Н.Н. Блохина, периодически публикуются, но статистические показатели в них различаются. Возможно, это связано с различным охватом и методиками учета и анализа. 

Международное агентство по изучению рака (МАИР) рекомендует следующую структуру данных в онкологических регистрах солидных ЗНО: 

Сведения о пациенте

Сведения об опухоли

Дополнительно МАИР рекомендует дополнять следующей клинически-значимой информацией

В разделе 2. Сведения об опухоли

Диспансерное наблюдение

Отраслевые формы статистического учета онкологических заболеваний в РФ (№ 7 и №35) включают код МКБ-10, клиническую стадию и дату выявления случая ЗНО, но не включают МКБ-10 (гистологический тип опухоли) и ряда других полей, рекомендованных МАИР. Ассоциация онкологов России акцентирует внимание на важности параметров МКБ-10 и стадии ТNM при учете случаев ЗНО. Развитие систем высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) и ОМС в стране позволило рассчитать нормативы финансовых затрат на лечение различных онкологических заболеваний и ранжировать их на клинико-статистические группы (КСГ) [21].  

Приказами ФОМС (№ 79 от 07.04.2011 № 23 от 18.04.2016 и № 59 от 30.03.2018) расширен перечень сведений о пациентах, получающих лечение по полису ОМС. Полный перечень сведений на сегодня следующий

Нетрудно заметить, что далеко не все требования МАИР учитываются при совершенствовании онкологических регистров. При этом просматривается тенденция (со стороны ОМС) получить информацию о результатах и себестоимости различных вариантов лечения. Со стороны экспертного сообщества высок интерес к валидации данных при разработке клинических рекомендаций.  

Нужны структурированные, интуитивно понятные врачам и доступные с любого компьютера банки данных: демографических, клинических, лабораторных, инструментальных, морфологических, молекулярно-генетических. Классификаторы и онтологическая структура в них должны быть стандартизированными, по умолчанию – международными, общепризнанными.  

Для исследователей в современной биомедицине важно соблюдение следующих принципов МБД

Самой большой эффект ожидается в области анализа изображений – радиомике (УЗИ, КТ, МРТ, ОФЭКТ, ПЭТ) и патоморфологии (цитология, гистология, ИГХ), а также в биоинформатике (трансляционная медицина). Разумеется, что их можно анализировать с учетом демографических, анамнестических, клинических и лабораторных данных о пациенте. Для формирования интеграционной цифровой платформы необходимо подключение заинтересованного экспертного сообщества.   

Мы планируем развивать МБД в онкологии по следующим актуальным направлениям: рак щитовидной железы (радиойодрезистентный дифференцированный рак щитовидной железы), нейроэндокринные и хромаффинные опухоли, адренокортикальный рак и др. Платформа МБД является исключительно отечественной разработкой, адаптивной и функциональной, с большим потенциалом интеграции и может быть применена при других онкологических заболеваниях.  

Современный уровень медицинских и информационных технологий позволяет это реализовать, но главным условием является инициативная междисциплинарная кооперация на всех уровнях – от первичного звена до специализированных центров. МБД является интегрируемой цифровой платформой для осуществления многоцентровых исследований, пополнения доказательной базы знаний, экспертной поддержки врачебных решений, машинного обучения и закладки фундамента «искусственного интеллекта» современной биомедицины. 

Разработанный нами МБД МРЩЖ/МЭН2 – специализированный междисциплинарный банк данных, позволяющий обеспечить внутренний контроль полноты и качества вносимых данных, корректности стадирования (первичного и динамического), оценки прогноза, ответа на лечение, результатов диагностики/ наблюдения, содержащий справочные материалы, а также систему экспертной поддержки врачебных решений в непростых клинических ситуациях

Междисциплинарные банки данных

Реализованные МБД

МБД медуллярного рака щитовидной железы и синдрома МЭН2

Врачи, имеющие клинический опыт ведения больных медуллярным раком щитовидной железы, могут получить регистрацию в МБД по адресу http://mtc.clin-reg.ru/

Подробно о МДБ МРЩЖ/МЭН2  можно прочитать в недавно опубликованной статье в журнале “Эндокринная хирургия” (2019, №3) 

МБД радиойод-рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы

Врачи, имеющие клинический опыт ведения больных радиойод-рефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы, могут получить регистрацию в МБД по адресу  https://reestr.medical-data.ru/mbd

Реализованные МБД

Основными целями МДБ являются:

X