Результаты клинического исследования III фазы VISION по использованию 177Lu-PSMA-617 у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы
После анонса доцетаксела для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (крРПЖ) в 2004, появилось множество опций для системной противоопухолевой терапии крПРЖ, включаю гормональные препараты (абиратерона ацент и энзалутимид), химиотерапия второй линии (кабазитаксел), радиотаргетная терапии костных метастазов с помощью радия-223 (ксофиго) и другие таргетные препараты, такие как олапариб, рукапариб и пембролизумаб, каждый из которых имеет доказанный эффект на улучшение выживаемости. Несмотря на эти достижения, крРПЖ остается фатальным заболеванием и поиск новых вариантов терапии продолжается.
Одним из самых интересных подходов является так называемая «тераностика» при РПЖ, с использованием радиолигандов, молекулярно таргетированных на клетки, имеющих простат-специфичный мембранный антиген (prostate-specific membrane antigen, PSMA).
PSMA высоко экспрессирован в клетках РПЖ и их метастазах, а комбинация лиганда PSMA-617 с ß -излучателем лютецием-177 (177Lu) позволяет обеспечить адресную доставку ß-излучающих частиц к PSMA-экспрессирующим клеткам и их микроокружению.
На пленарном докладе ежегодного конгресса в 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO), Доктор Morris представил первые результаты исследования VISION, III фазы оценки радионуклидной терапии 177Lu-PSMA-617 у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
VISION являлось международным, рандомизированным, контролируемым исследованием III фазы, оценивавшим использование 177Lu-PSMA-617 у мужчин с PSMA-позитивным метастатическим раком предстательной железы, у которых ранее проводилось лечение препаратами-ингибиторами андрогенных рецепторов последнего поколения (абиратерон, энзалутамид и пр.), а также одной или двумя линиями химиотерапии таксанами (NCT03511664). В исследование включались пациенты с ECOG 0-2 ожидаемой продолжительностью жизни как минимум 6 месяцев.
Важно, что у пациентов должен был быть PSMA-положительный статус заболевания, установленный на основе центрального пересмотра ПЭТ /КТ с 68Ga-PSMA-11. Положительный статус по PSMA определялся по захвату (uptake) 68Ga-PSMA-11 выше, чем захват РФП в печени. Кроме того, у пациентов не должно было быть PSMA-отрицательных метастатических очагов.
После набора пациенты были рандомизированы в группы по принципу 2:1, соответственно, получивших 177Lu-PSMA-617 (7,4 ГБк каждые 6 недель x 6 циклов) плюс стандарт лечения (standard of care, SOC) или только SOC. При этом цитотоксичная химиотерапия, иммунотерапия и терапия радием-223 были однозначно исключены. Большинство пациентов получало андроген-направленную терапию, а другие – паллиативную радиотерапию или глюкокортикоиды.
Авторы оценивали две конечные точки (endpoints): радиографическая безрецидивная выживаемость (radiographic progression-free survival, rPFS) с использованием критерия PCWG3 с помощью независимого центрального пересмотра (independent central review, ICR) и общая выживаемость (overall survival, OS).
В отношении общей выживаемости авторы сообщили о медиане выживаемости 10 мес у пациентов без 177Lu-PSMA-617 и 13,7 мес с 177Lu-PSMA-617 (hazard ratio, HR – 0,7306).
В дополнение к этим двум конечным точкам, были достигнуты следующие ключевые вторичные контрольные точки: объективный ответ опухоли (objective response rate, ORR; согласно RECIST v1.1) и контроля заболевания (disease control rate, DCR), время до первого симптомного костного метастаза (symptomatic skeletal event, SSE), а также другие вторичные конечные точки, включая безопасность и переносимость, динамику биомаркеров, включая ПСА (PSA) и качество жизни и контроль боли.
Среди 1 179 скринированных пациентов в исследование VISION было включено 831 пациента с 4 июня 2018 по 23 октября 2019. В связи со схемой рандомизации 2:1, 551 пациент оказался в группе пациентов с 177Lu-PSMA-617 + SOC и 280 попали в группу SOC.
Как и ожидалось при рандомизации, демографические характеристики и базовые особенности болезни были хорошо сбалансированы между двумя группами.
Более того, лечение перед рандомизацией было также сбалансированным.
При среднем периоде наблюдении 20,9 мес (отсечка от 27 января 2021), схема лечения 177Lu-PSMA-617 + SOC значительно улучшила общую выживаемость в среднем на 4 месяца (15,3 против 11,3 мес; HR – 0,62 [95% ДИ: 0,52, – 0,74]; p < 0,001), в сравнении со схемой лечения только SOC.
Авторами проведены анализы различных подгрупп, показавших относительные преимущества в лечении при учете различных факторов. Однако подгруппы были небольшими по численности и потребуется более высокая статистическая мощность дальнейших исследований для подтверждения подобных тенденций.
Представлены результаты вторичных альтернирующих конечных точек, продемонстрировавших значительное улучшение времени без прогрессирования опухоли rPFS при схеме лечения 177Lu-PSMA-617 + SOC, медиана которого увеличилась на 5,3 мес (8,7 против 3,4 мес; HR – 0,40 [99.2%ДИ: 0.29, 0.57]; p < 0,001).
Опять же, так же как и при общей выживаемости, анализ подгрупп продемонстрировал в основном стойкие зависимости, но окончательные выводы на столь малых по численности группах делать еще рано.
В дополнении к этим первичным конечным точкам, добавление 177Lu-PSMA-617 к терапии SOC статистически значимо улучшали все ключевые вторичные конечные точки, включая ICR(центральный пересмотр)-подтвержденный ORR (29,8% против 1,7%), ICR-подтвержденный DCR (89,0% против 66,7%) и время до первого SSE (среднее время, 11,5 против 6.8 мес.; HR – 0,50). Более того, PSA ответы (определяемые как снижение на 50% или на 80%) были значительно более частыми среди тех, кто получал схему 177Lu-PSMA-617 + SOC.
Доктор Morris акцентировал внимание на том, что пациенты в группе 177Lu-PSMA-617 + SOC имели более продолжительный период лечения: медиана 7,56 мес (0,3-31,3 мес) в сравнении с 2,07 мес (0.0-26.0 мес) в группе SOC, соотв.
Как показывает следующая таблица, радиотаргетная терапия (не была в критериях исключения) редко применялась у пациентов обеих групп в исследовании.
Как показывает следующая таблица, радиотаргетная терапия (не была в критериях исключения) редко применялась у пациентов обеих групп в исследовании.
В группе с 177Lu-PSMA-617 наблюдалась гораздо более высокая частота серьезных (степень 3-5) нежелательных явлений (28,4% против 3,9%), но в целом терапия хорошо переносилась пациентами. Однако, было отмечено 5 смертельных исходов в группе, получавших 177Lu-PSMA-617. Специфичными нежелательными явлениями при схеме терапии 177Lu-PSMA-617 + SOC были супрессия костного мозга, ксеростомия, тошнота и рвота.
Доктор Morris заключил, что исследование VISION продемонстрировало, что 177Lu-PSMA-617 может безопасно добавляться к стандартной противоопухолевой терапии для улучшения безрецидивной и общей выживаемости пациентов с PSMA-позитивным статусом метастазов крРПЖ.
Автор доклада на ASCO’2021: Michael Morris, MD, Medical Oncologist Clinical Director, Genitourinary Medical Oncology Service & Prostate Cancer Section Head, Division of Solid Tumor Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA
2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Virtual Annual Meeting #ASCO21, June, 4-8, 2021