Недавние исследования и достижения в области ядерной медицины показали ведущую роль радиотераностики в онкологии. Каким бы термином ни определялось это перспективное направление ― радиотераностика, тераностика, радиотаргетная терапия, радиолигандная терапия, пептид-рецепторная терапия, радионуклидная терапия ― это новый вектор развития ядерной медицины, а именно диагностики и лечения злокачественных опухолей с помощью радиоактивных изотопов (см. рисунок).
Ситуация с пандемией COVID-19 не уменьшила интереса к радиотераностике, а наоборот, запрос на визуализацию патологических процессов с помощью ультразвука, томографических исследований (компьютерного, магнитно-резонансного, однофотонного эмиссионного компьютерного, позитронно-эмиссионного) и гибридных методов только усилился. Фактически за последние 15 мес в мире наблюдается экспоненциальный рост инвестиций в новые радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП) для радиотераностики. Данный тренд обусловлен не только наличиемг инвесторов, но также осознанием огромного потенциала роста рынка меченных радиоактивными изотопа- ми молекул для терапии. Растущие инвестиции в радиотераностику основаны на успехах в данной области в течение последних 10 лет.
Если оценивать прирост денежного капитала в данную отрасль в абсолютных величинах, то, например, рынок ядерной медицины 2019 года составлял 4,1 млрд долларов, а к 2024-му ожидается увеличение показателя до 5,2 млрд долларов при среднегодовом темпе роста в течение 5 лет на уровне 4,7% в год1. Ключевые игроки видят растущие доходы от терапевтических средств определённо более выдающимися, чем от диагностических. Повышенное внимание к радионуклидным технологиям в последние 20 лет сравнимо с ростом интереса к иммунотерапии рака в 1980–2000 гг.: в то время фармацевтическая индустрия предпочитала наблюдать эволюцию технологий через стартапы и разработки небольших компаний, большая часть из которых разорились, а оставшиеся довели технологии до совершенства, получив много- миллиардные прибыли.
Спектр радиотерапевтических препаратов на сегодня превышает 300 наименований и давно перекрыл перечень диагностических РФЛП, которые требуют доступных средств у ищущих перспективные направления гораздо меньших финансовых вложений.
Радиоактивные изотопы для диагностики и лечения различных заболеваний.
В течение последних 50 лет радиофармацевтическая индустрия в мире не располагала бюджетом для разработки подобных препаратов в государственных ведомствах. Только «традиционные» фармацевтические компании имели достаточный капитал и инфраструктуру для разработки и доведения радиофармпрепарата до рынка. В дополнение к своим огромным финансовым ресурсам они имеют доступ к целевой аудитории ― врачам (онкологам, радиологам, эндокринологам и др.). Фарм- компании Bayer (Германия) и Novartis (Швейцария) начали заниматься этим направлением первыми, выведя на рынок свои терапевтические РФЛП (223Ra-Xofigo и 177Lu-Lutathera соответственно) ограниченными дженерическими патентами и по этой причине не достигшими (во всяком случае до сих пор) уровня блокбастера (продаж на сумму более 1 млрд долларов в год).
Тем не менее следующее поколение терапевтических РФЛП, например глутамат металлокарбоксипептида- за II (glutamate carboxypeptidase II, или prostate-specific membrane antigen, PSMA), будет базироваться на запа- тентованных наименованиях. Первый радиолиганд ― 177Lu-PSMA-617 при раке простаты (Novartis) ― ожидает выведения на мировой рынок в следующем году. Помимо компании Novartis, активно инвестирующей в новые радиотерапевтические препараты (например, на основе FAPI ― ингибитора протеина фибробластной активности для радионуклидной терапии большого числа зло- качественных новообразований или CXCR4 ― рецептора хемокина-4, используемого при миеломной болезни, лимфомах, альдостероме, раке пищевода, глиобластоме), заметен нарастающий интерес к отрасли по всему миру со стороны компаний iTheranostics (Швейцария) Sofie Biosciences (США), Aktis Oncology (США), коллабораций Astellas (Япония) и Actinium Pharma (США), Jubilant (Индия) и Sofie Biosciences (США), Lantheus и Noria Therapeutics (США), Bracco Blue Earth Diagnostics (Италия) и Scintomics (Германия), Fusion Pharma (Кана- да) и Ipsen (Франция) и совсем недавно образованного консорциума EZAG и Pentixapharm (Германия) и др.
Ежегодно на рынке радиофармацевтики появляются новые имена, например образованные в 2020 году компании Abscint (Бельгия), Abdera Therapeutics (Канада), Precirix (Бельгия), RayzeBio (США) и др. Все эти компании очень молоды и возникли на стыке ядерной медицины, радиофармацевтики и медицинской физики. Компания Telix Pharmaceutical (Австралия) разрабатывает новейшие радиотераностики при раке пред- стательной железы (iPSMA, J591), глиобластоме, раке почке, раке мочевого пузыря и раке яичников, комби- нируя в своём продуктовом портфеле РФЛП на основе меченных 177Lu пептидов и моноклональных антител в сочетании с 177Lu и 131I.
Современные подходы в лечении нейроэндокринных опухолей и рака предстательной железы представлены не только радиотергетной терапией в монорежиме, т.е. одним РФЛП в течение всех курсов, но и применением «тандемных» радиофармпрепаратов, комбинированием одинаковых молекул оснований с различными радио- изотопными метками.
Примером такой работы явля-ется последовательное применение 177Lu-PSMA-617 и 225Ас-PSMA-617. Одной из первых компаний, специализирующейся на мечении лигандов альфа-излучателем 225Ас, стала Fusion Pharmaceuticals, образованная в 2014 г. Профилем компании Precision Molecular Inc. (США), созданной в 2019 г., является радиотаргетная терапия рака предстательной железы и других злокачественных новообразований с применением 177Lu и 225Ас. Начиная с 2020 г. над созданием и внедрением радиотераностиков для терапии нейроэндокринных опухолей и рака предстательной железы на основе РФЛП с 177Lu активно трудятся компании Point Biopharma (США) и RayzeBio, ориентированная на аналогичные лиганды, меченные 225Ac.
В настоящее время более 60 радиотераностиков, нацеленных более чем на 20 злокачественных опухолей, находятся на разных стадиях клинических исследований, из них 6 ― на III фазе. Из первых 27 наименований РФЛП (9 для нейроэндокринных опухолей и 18 для рака предстательной железы) только единичные, а именно наиболее эффективные и безопасные выйдут на медицинский рынок.
Дальнейшее развитие радиотераностики, особенно в комбинации с уже имеющимися методами противоопухолевой терапии, существенно расширит спектр онкологических заболеваний с высоким положительным ответом на лечение. В онкологии радиотераностика может оказаться альтернативой операции (как в случае с радиойодтерапией тиреотоксикоза) или адъювантным (как при раке щитовидной железы) методом лечения вкупе с хирургией и гормонотерапией, а в других случаях в сочетании с дистанционной лучевой терапией, химиотерапией, таргетными препаратами.
По мере накопления доказательной клинической базы будут уточняться показания к применению радиоактивных изотопов в третьей, второй и первой линиях про- тивоопухолевой терапии. Концепция радиотераностики генерирует большой интерес к персонализированной медицине, при которой пациент лечится не по общему стандарту, а по индивидуальному плану, где с помощью специфических радиотераностиков определяются объекты и механизмы лечения (таблица). Но это ― всё ещё цель, для достижения которой предстоит решить массу логистических и регуляторных вопросов, что позволит обеспечить финансовые инвестиции фармацевтических компаний и частных инвесторов в перспективное на- правление персонализированной медицины. Кроме того, предстоит большая информационная и методическая работа с врачами, «неядерными» физиками, химиками, а также общественным мнением.
Примечание. * Более предпочтителен (тераностическая пара с 177Lu-PSMA); ** посттерапевтическая сцинтиграфия всего тела (ОФЭКТ всем, ОФЭКТ/КТ по показаниям). ОФЭКТ ― однофотонная эмиссионная компьютерная томография; КТ ― компьютер- ная томография; МРТ ― магнитно-резонансная томография; ПЭТ ― позитронная эмиссионная томография; ТРУЗИ ― транс- ректальное ультразвуковое исследование; МСКТ ― мультиспиральная компьютерная томография; ОС ― остеосцинтиграфия; ПСА ― простатспецифичный антиген.
УСКОРЯЮЩЕЕСЯ РАЗВИТИЕ РАДИОТЕРАНОСТИКИ В МИРЕ
В целях широкого информирования населения и специалистов по вопросам радиотераностики в 2011 г. создан и функционирует глобально по всему миру международный некоммерческий фонд Oncidium2 (штаб-квартира находится в Бельгии). Приоритетной миссией фонда является продвижение и ускорение развития радиотераностики в онкологии, повышение её доступности для онкологических пациентов по всему миру путём обновления информации о работе центров, и мы надеемся, что и в Российской Федерации число таких центров также будет расти.
Информационный раздел на сайте непрерывно обновляется информацией о новых радиофармпрепаратах, доказательной базе их доклинических и клинических испытаний и практического применения, механизмах действия, эффективности и безопасности, комбина- циях с другими технологиями диагностики и лечения онкологических заболеваний. Например, инициирован регистр Noble (NOBLE Registry) ― проект международ- ного сотрудничества, который открывает пациентам с раком предстательной железы доступ к однофотон- ной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), а лучше к ОФЭКТ, совмещённой с компьютерной то- мографией (КТ) и PSMA вне зависимости от места их жительства и финансовой ситуации, в частности ког- да позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с PSMA недоступна. Простота и удобство (генератор технеция всегда под рукой) исследования ОФЭКТ/КТ с PSMA гораздо выше, чем ПЭТ/КТ, а стоимость ― существенно ниже, при этом возможно виртуальное цифровое совмещение, если ОФЭКТ выполнено не в гибридном режиме с КТ.
В рамках проекта NOBLE Registry проводится сопоставление результатов ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ с PSMA, уточняются параметры точности, преимуществ и ограничений, показаний к назначению. Однако фонд не может решать все проблемы в одиночку, и ему на помощь пришли 18 экспертов в области ядерной медицины и радиотераностики из 11 стран мира, среди которых есть и представители Российской Федерации ― П.О. Румянцев и Е.В. Каргапольцева. Научный совет фонда Oncidium и управляющий комитет NOBLE Registry состоят из авторитетных лидеров в области ядерной медицины, и для меня большая честь входить в их состав. Научный совет обеспечивает международную коммуникацию и совершенствование радиотераностики с учётом разработки новых радиофармпрепаратов и технологий молекулярной визуализации следующего поколения (Next Generation Imaging, NGI).
В 2021 г. в Российской Федерации зарегистрирована Ассоциация развития тераностики.
В связи с тем, что радиотераностика предоставляет возможность обновления подходов к персонализированной диагностике, лечению и реабилитации онкологических пациентов, закономерно появление множества организационных, методических, экономических и регуляторных вопросов. По мнению зарубежных кол- лег, стоимость сеанса радионуклидной терапии нового поколения на одного пациента будет варьировать в диапазоне 15–50 тыс. долларов США, и это без учёта стоимости диагностического обследования с использованием ОФЭКТ и/или ПЭТ, необходимых для дозиметрического планирования и контроля лечения.
Токсичность и частота применения радионуклидной терапии значительно ниже, чем при химиотерапии или дистанционной лучевой терапии, но зачастую врачам, не имеющим представления и опыта работы с дан- ной областью медицины, такая информация неизвестна. Как показывает клиническая практика, пациент имеет максимальную комплаентность при высоком соотношении польза/удобство варианта лечения.
Полный текст статьи в формате pdf представлен здесь