В декабре 2020 года FDA дало разрешение на широкое клиническое применение 68Ga-PSMA-11 для молекулярной визуализации очагов рака предстательной железы при помощи ПЭТ/КТ, которое может быть информативно даже при низком уровне ПСА в крови. По результатам клинических исследований 1-3 фазы, последнее из которых было недавно завершено, ПЭТ/КТ с 68Ga-PSMA-11 и радиолигандная терапия 177Lu-PSMA-617 являются доказанной по эффективности и безопасности тераностической парой для радиотераностики PSMA+ (по данным ПЭТ/КТ) очагов рака предстательной железы.
Какие еще перспективы имеются для развития радиотераностики рака предстательной железы?
Fendler W et al. 177Lu-PSMA Radioligand therapy for prostate cancer, J Nucl Med 2017; 58:1196–1200
DOI: 10.2967/jnumed.117.191023
PSMA – небольшой белок, рецептор, который часто и крайне высоко экспрессируется на поверхности клеток рака предстательной железы. Чем выше сродство (аффинность) антитела к простат-специфическому мембранному антигену, тем более специфична и чувствительна диагностика, а радионуклидная терапия, в свою очередь – более эффективна и безопасна.
Моноклональные антитела «не отвлекаются» на побочное накопление, могут обладать ингибирующим (прямым противоопухолевым) эффектом. Помимо того, они способны более длительно удерживаться на антигене, что чрезвычайно важно для накопления дозы облучения от радионуклидов, которыми метятся антитела.
В конце 80-х – начале 90-х годов с изобретением клонирования в лабораторных условиях В-клеток, стало возможным производить моноклональные антитела для любых таргетных антигенов. Для исследователей канцерогенеза она стала бесценной технологией для поиска туморо-специфичных антигенов в клетках рака, которые отличают их нормальных клеток на молекулярном уровне. (Ангиген – чаще всего чужеродные субстанции, такие как токсины, бактерии, вирусы, или мутированные опухолевые белки; которых иммунитет распознает и контролирует с помощью специфических антител).
В 1987 году уролог Gerald Murphy, руководивший Roswell Park Memorial Institute for cancer research and treatment, разработал оригинальный тест на PSA, используя моноклональное антитело 7E11. Однако это не применялось в клинической практике, до тех пор пока в 1993 года группа ученых под руководством Skip Heston из Memorial Sloan Kettering Cancer Center использовала антитела Murphy как реагент для количественного определения уровня PSA в сыворотке крови методом антиген-антитело. Когда они клонировали ген, он оказался высокоспецифичным для рака предстательной железы, кодируя мембранный рецептор, высокоэкпрессированный на клетках рака предстательной железы – простат-специфический мембранный антиген (prostate-specific membrane antigen) – PSMA. Причем отмечено, чем более злокачественна опухоль, тем выше концентрации на клетках PSMA !!!
Следующим этапом в развитии стала «гуманизация» моноклональных антител к PSMA, то есть генетический реинжиниринг их из мышиных в «человеческие», которые иммунная система человека не будет воспринимать как чужеродные.
В 1997 году Bander и коллеги опубликовали в Cancer Research открытие четырех PSMA-специфичных антител, которые с различной степенью удерживаться на поверхности клеток рака предстательной железы. Наиболее перспективное в этой способности антитело получило название J591. Данное антитело способно удерживаться на витальных (живых) клетках карцином, в то время как антитела 7E11, например, не обладают таким свойством. Разумеется, антитело J591 стало рассматриваться как очень перспективный лиганд для радиотераностики (радионуклидной диагностики и терапии) рака предстательной железы.
В процессе исследований ученым удалось обнаружить, что на количество PSMA на поверхности клеток опухоли влияют мужские половые гормоны (андрогены). Когда пациенту назначается гормональная терапия (андроген-депривационная терапия, АДТ, англ. androgen deprivation therapy, ADT), происходит увеличение количества PSMA на поверхности клеток в 5-10 раз. Это очень удачная находка в связи с тем, что АДТ является краеугольным камнем в лечении рака предстательной железы и она при этом она увеличивает плотность PSMA на поверхности клеток опухоли. Метафорически это сродни многократному увеличению лунок для гольфа, особенно когда мы в него играем!
Радиотераностика, как и любое другое направление современной персонализированной медицины, базируется исключительно на практике доказательной биомедицины и может успешно развиваться лишь в условиях международной мультидисциплинарной кооперации.
Разработка таргетных специфичных мноноклональных антител к опухолевым антигенам, на примере PSMA-лигандов (J591) для радиотераностики рака предстательной железы, открывает дополнительные перспективы. Изучение патогенетических особенностей молекулярного метаболизма опухолевых клеток, в том числе в ответ на лечение, позволяет позволят предлагать совершенствовать алгоритмы противоопухолевой терапии.
Мечение лигандов производится 68Ga в условиях «горячей» лаборатории (hotlab) помощью германий-галиевого генератора, внешне наподобие молибден-технециевого генератора. Но в отличие от второго, первый генератор «живет» не одну неделю, а 280 дней.
